Эффективность эзофагопротектора в лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: систематический обзор

Основной целью настоящего обзора являлась систематизация данных об эффективности применения данного эзофагопротектора в лечении пациентов с ГЭРБ. Настоящий систематический обзор, обобщивший результаты 10 исследований с участием 1090 пациентов с ГЭРБ, продемонстрировал, что подключение данного эзофагопротектора к терапии ИПП позволяло повысить эффективность терапии ГЭРБ, а также улучшить частоту симптоматического, эндоскопического и морфологического ответа на лечение. Такая комбинированная терапия способствует оптимизации лечения пациентов с различными фенотипами заболевания, регрессу как пищеводной, так и внепищеводной симптоматики, а также потенцированию репарации слизистой оболочки пищевода. Ранняя имплементация данной тактики в условиях реальной клинической практики необходима для повышения эффективности лечения и улучшения прогноза заболевания.

На настоящий момент гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из самых распространенных патологий ЖКТ и наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью на уровне первичного звена здравоохранения во многих странах мира [1–3]. Согласно последним данным Global Burden of Disease Study в период с 1990 по 2017 г. наблюдается значительный рост общемировых зарегистрированных случаев ГЭРБ с 424 млн (95% ДИ: 372–477) до 709 млн (95% ДИ: 626–795) [4]. Недавний метаанализ, обобщивший результаты 102 исследований, продемонстрировал, что глобальная распространенность ГЭРБ составляет 13,98% (95% ДИ: 12,47–15,56) [5]. Классическими клиническими проявлениями ГЭРБ являются изжога, отрыжка и регургитация (срыгивание), однако общий спектр симптоматики данного заболевания носит более широкий и гетерогенный характер, включая внепищеводные симптомы, которые зачастую могут приводить к многочисленным диагностическим ошибкам [1–3, 6–8]. Медико-социальное значение ГЭРБ определяется ее главной ролью в развитии предракового состояния известного как пищевод Барретта [1, 2, 9].

Фармакотерапия с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) является золотым стандартом консервативного лечения пациентов с ГЭРБ, что отражено в ряде последних согласительных документов и клинических рекомендаций (Всемирная организация гастроэнтерологов, 2017 г.; Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА), 2020 г.; Американская коллегия гастроэнтерологов 2022 г.) [2, 3, 10]. Однако одной из важных проблем ведения больных ГЭРБ на современном этапе развития клинической медицины остается клиническая и/или эндоскопическая рефрактерность части пациентов к ИПП [11, 12]. Согласно дефиниции РГА (2020 г.), термин «рефрактерная ГЭРБ» используются в случае неполного заживления слизистой оболочки пищевода и/или сохранения типичных симптомов ГЭРБ после проведения полного курса (4–8 нед.) лечения стандартной (один раз в сутки) дозой ИПП [2]. В литературе общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ, выражаю щейся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приема стандартных доз ИПП, варьирует и составляет от 10 до 40% [11, 12].

Примерно у 50% пациентов с внепищеводной симптоматикой заболевания не наблюдается терапевтического ответа на лечение ИПП в 8—12-недельный период, а у 15% отмечается лишь частичный ответ [13, 14]. Во многом случаи рефрактерности могут быть обусловлены тем, что ИПП действуют только на патофизиологический вектор, связанный с продукцией соляной кислоты, и не способны уменьшать негативное действие других компонентов рефлюктата (включая пепсин и желчь) по отношению к слизистой оболочке пищевода, а также восстанавливать нарушенную барьерную функцию слизистой, которая наблюдается при различных фенотипах ГЭРБ [15].

Таким образом, оптимальная терапия рассматриваемого заболевания должна быть направлена не только на подавление секреции кислоты, но и на указанные выше патофизиологические механизмы [15]. Для достижения этих целей был разработан продукт принципиально нового класса — эзофагопротектор Альфазокс, состоящий из фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата, растворенных в биоадгезивном носителе (полоксамер 407) [15, 16]. При применении Альфазокс обволакивает слизистую оболочку пищевода и выступает в качестве механического барьера в отношении детергентных компонентов рефлюктата (соляная кислота и компоненты желчи). Эффективность комбинированной терапии ИПП и Альфазокса была продемонстрирована в ряде ранних независимых исследований [17–19].

Основной целью настоящего обзора является систематизация данных об эффективности применения эзофагопротектора Альфазокс в лечении пациентов с ГЭРБ.

Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane и Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) на базе Научной электронной библиотеки. Для «серого» поиска использовалась поисковая система Google (Google.com). В вышеназванных базах нами анализировались заголовки и абстракты (аннотации). Анализу подлежали работы, опубликованные в период с января 2000 г. по сентябрь 2022 г. (включительно), включая предопубликованные работы по системе «Online first». Для поиска в MEDLINE/PubMed использовалась следующая комбинация ключевых слов: hyaluronic[Title/Abstract] OR chondroitin[Title/Abstract] AND gerd[Title/Abstract], а также их ближайшие по смыслу аналоги. Поиск в базе данных РИНЦ проводился по следующим запросам с учетом морфологии: «Альфазокс», «эзофагопротектор», «эзофагопротекция».

Критериями включения в систематический обзор были: релевантные оригинальные исследования в периодических рецензируемых изданиях на русском или английском языке; исследования с применением фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата (Альфазокс); исследования на популяции пациентов с ГЭРБ и ее осложнениями. В случае обнаружения дублирования результатов между двумя публикациями (из разных или одной электронной базы данных) в финальный анализ отбиралась одна.

Два исследователя (А.Д.Н. и Ш.Д.И.) независимо друг от друга занимались экстракцией данных, используя стандартизированные формы. Анализировался год публикации, страна, дизайн исследования, исследуемая популяция пациентов с ГЭРБ. Любые разногласия разрешались консенсусом.

Поиск по электронным базам данных выявил 37 опубликованных (в том числе по системе «Online first») работ для последующего анализа. Из них 17 исследований было исключено, т. к. они не являлись оригинальными работами (11 — обзоры; 4— экспериментальные работы; 2 — клинические наблюдения). Отобранные 20 работ детально анализировались на соответствие критериям включения, после чего 10 исследований было исключено (см. рис.). В итоге оставшиеся 10 оригинальных исследований, отвечаю щих критериям, были включены в настоящий систематический обзор [17–24].

В итоговый анализ было включено 10 исследований с участием 1090 пациентов с ГЭРБ (табл. 1), выполнен ных в России (n = 6) [21–26], в Италии (n = 3) [17–19] и в Польше (n = 1) [20].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 2009 г. B. Palmieri et al., проведенном на когорте 40 пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и гастритом, было показано, что в группе пациентов, получающих Альфазокс, наблюдалось более значимое уменьшение оценки выраженности симптомов (в баллах), чем в группе плацебо. По данным эндоскопического исследования (выполненного до и после лечения), выявлено уменьшение явлений воспаления и улучшение процесса заживления слизистой оболочки пищевода в группе, получавших Альфазокс [17].

Рисунок. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований
Figure. CONSORT chart detailing the study selection strategy

Таблица 1. Характеристика отобранных исследований
Table 1. Characteristics of the selected studies

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании 2013 г. B. Palmieri et al. на популяции пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (n = 20) показано, что в группе Альфазокса получено значимо более низкое абсолютное значение индекса суммарной оценки интенсивности симптомов (SSSI) по сравнению с группой плацебо (от 4,5 ± 1,4 до 1,8 ± 2,2 и от 4,0 ± 2,1 до 3,4 ± 1,9 соответственно, p < 0,01) независимо от последовательности рандомизации. При этом полный регресс изжоги достоверно чаще наблюдался на фоне терапии Альфазоксом (52% пациентов по сравнению с 12% в группе плацебо, p = 0,01) [18].

В крупном мультицентровом двой ном слепом плацебо-контролируемом исследовании 2017 г. V. Savarino et al., целью которого явилась оценка эффективности комбинированного применения Альфазокса и ИПП у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (n = 154) в период наблюдения 14 дней, продемонстрировано, что уменьшение общей выраженности симптомов на 3 балла по шкале Лайкерта наблюдалось у значимо большего процента пациентов, получавших Альфазокс, по сравнению с плацебо (p = 0,010). Помимо этого, согласно результатам оценки качества жизни пациентов (с помощью опросника SF36), показано статистически значимое преимущество Альфазокса по сравнению с плацебо по показателю общего состояния здоровья (p = 0,0101) и социального функционирования (p = 0,0206) [19].

В наблюдательном исследовании J. Chmielecka-Rutkowska и соавт. в 2019 г. была продемонстрирована эффективность Альфазокса в рамках лечения пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ, обусловленными ларингофарингеальным рефлюксом (ЛФР). В работу было включено более 50 пациентов с ларингеальной симптоматикой и верифицированным при помощи фиброоптической ларингоскопии ЛФР. Все пациенты принимали Альфазокс по 4 раза в день в течение 2 нед., при этом 47% из них в комбинации с ИПП. Согласно полученным результатам, выраженность симптоматики и ларингоскопических признаков ЛФР, оцениваемых по валидизированным шкалам RSI и RFS, значительно регрессировали на фоне терапии Альфазоксом. Пациенты, получавшие комбинацию Альфазокса с ИПП, отмечали более выраженную динамику купирования симптоматики заболевания. По всей видимости при применении Альфазокса протективный слой препарата, покрываю щий слизистую оболочку гортани, защищает ее от повреждаю щих факторов (соляная кислота, пепсин) и ускоряет процесс заживления и регенерации [20].

Эффективность стратегии комбинированной терапии ГЭРБ с применением ИПП и Альфазокса была убедительно продемонстрирована и в российской практике на популяциях пациентов с эрозивной формой заболевания. Так, в рандомизированном исследовании О.И. Бе резиной и соавт. в 2021 г. в группе, принимавшей ИПП и Альфазокс, отмечена достоверно более выраженная тенденция к ускоренному купированию симптоматики заболевания (изжога, отрыжка и дисфагия). При этом к 28-му дню наблюдения комбинированная терапия позволяла добиться 100% показателя эпителизации эрозий пищевода, тогда как в группе, получавшей монотерапию, эрозии сохранялись у 25% пациентов [21].

Аналогичные результаты были показаны в рандомизированном исследовании И.В. Матошиной и соавт. в 2021 г. на популяции 60 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (стадия рефлюкс- эзофагита С/D). При этом было продемонстрировано, что применение комбинированной терапии с использованием ИПП и Альфазокса позволило добиться более существенного улучшения качества жизни пациентов по всем показателям опросника SF-36 в сравнении с монотерапией ИПП. Кроме того, у 10% пациентов основной группы была достигнута эндоскопическая ремиссия, а у 90% — констатировалось уменьшение стадии рефлюкс- эзофагита до стадии А/В, тогда как в группе монотерапии ИПП случаев эндоскопической ремиссии не зафиксировано, а уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита описано лишь у 80% больных. Анализ морфологии слизистой оболочки пищевода и уровня экспрессии клаудина-1 до и после лечения показал, что в группе, получавшей комбинированную терапию с применением ИПП и Альфазокса, более часто наступала гистологическая ремиссия с увеличением индекса метки клаудина-1, что говорит о тенденции к восстановлению барьерной
функции эпителия пищевода [22].

В проспективное сравнительное исследование Ю.А. Кучерявого и соавт. в 2021 г. было включено 60 пациентов с ГЭРБ, которым в силу разных причин требовалась отмена ИПП в течение 2 нед. Исследователями сформировано 2 группы по 30 человек, дифференцированных по методу купирования рецидива изжоги — монотерапия антацидами по требованию или Альфазокс 10 мл 4 раза в день в комбинации с антацидом по требованию. К окончанию 2-недельного периода наблюдения частота рецидива симптоматики в 1-й группе составила 36,7%, тогда как во 2-й группе — 13,3%. Применение эзофагопротектора Альфазокса способствовало достоверному регрессу риска рецидива изжоги (ОШ 0,2657, 95% ДИ: 0,07328–0,9637; p = 0,0438) в сравнении с группой пациентов, которая получала только антациды в режиме «по требованию». При анализе популяции пациентов, у которых произошел рецидив симптоматики, было продемонстрировано, что среднее количество эпизодов изжоги в 1-й группе составило 6,18 (95% ДИ 4,1930–8,1706), а у пациентов 2-й группы — 4,50 (95% ДИ 0,7121–8,2879) [23].

Таблица 2. Альфазокс: действующие вещества [15]
Table 2. Alfasoxx: active ingredients [15]

Ретроспективное исследование Ю.А. Кучерявого и соавт. 2021 г., целью которого было оценить эффективность эзофагопротекции в прикрытии коротких периодов отмены поддерживаю щей терапии ИПП у пациентов с пищеводом Барретта, показало, что в проанализированной когорте (n = 39) не было выявлено достоверных различий между группами (постоянный прием ИПП без Альфазокса или использование Альфазокса в качестве терапии прикрытия краткосрочных периодов отмены ИПП) по средней длине сегмента пищевода Барретта, количеству пациентов с длинным сегментом, степени дисплазии и количеству рецидивов эрозивного эзофагита [24].

Рандомизированное сравнительное исследование Бакулиной Н.В. и соавт. (2022 г.) подтвердило эффективность комбинации ИПП и Альфазокса на популяции пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (n = 81). Так, через 4 недели лечения по результатам контрольной ЭГДС полное заживление эрозий слизистой оболочки пищевода наблюдалось у 95,1% пациентов группы комбинированной терапии и только у 82,1% пациентов контрольной группы. Помимо этого, после лечения в группе, получавшей ИПП и Альфазокс, отмечалась значимо меньшая частота возникновения (p < 0,01) и выраженности изжоги (p < 0,01) [25].

Недавно завершенное многоцентровое наблюдательное исследование Кучерявого Ю.А. и соавт. в крупной популяции пациентов с внепищеводной симптоматикой ГЭРБ (n = 546) продемонстрировало, что добавление Альфазокса к стандартной терапии ГЭРБ способствует достоверному регрессу как пищеводной, так и внепищеводной симптоматики, а также снижению потребности в приеме антацидных препаратов. Согласно полученным результатам по завершении исследования у 42,7% (95% ДИ: 38,5–46,9) отмечалось полное исчезновение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (опросник RSI = 0 баллов). При сравнении средних значений суммарного балла RSI до и после лечения также был отмечен статистически значимый регресс с 13,8 баллов (95% ДИ: 13,2 — 14,4) на визите 1 до 2,0 баллов (95% ДИ: 1,8 — 2,2) на визите 2. Полученные результаты показали, что доля пациентов, принимавших антацид- содержащие препараты на визите 1 значимо сократилась с 58,2% (95% ДИ: 54,0 — 62,4) до 15,2% (95% ДИ: 12,1 — 18,3) к визиту 2 [26].

ГЭРБ характеризуется широкой глобальной распространенностью и значительным снижением качества жизни пациентов, а также является основным фактором риска развития предраковой патологии — пищевода Барретта [1, 2, 27]. На сегодняшний день антисекреторная терапия с использованием ИПП является золотым стандартом консервативного лечения ГЭРБ, однако в целом ряде случаев монотерапия ИПП оказывается неэффективной, что зачастую детерминировано ограниченным фармакологическим воздействием данного класса препаратов (исключительно снижение продукции соляной кислоты в желудке) [27–32]. Эзофагопротекторы — это новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс), созданная для защиты слизистой оболочки пищевода [2, 15]. Альфазокс обволакивает слизистую оболочку пищевода и выступает в качестве механического барьера в отношении детергентных компонентов рефлюктата (соляная кислота и компоненты желчи), способствуя репарации слизистой и регрессу воспалительных явлений и повышенной проницаемости (табл. 2) [15, 16]. Эффективность препарата была впервые продемонстрирована в рамках экспериментального исследования ex vivo. Так, перфузия Альфазокса в просвет пищевода способствовала предотвращению повышения проницаемости слизистой оболочки пищевода, индуцированного соляной кислотой и/или пепсином [33].

Проведенные исследования, результаты которых были обобщены в настоящем систематическом обзоре, убедительно показали, что подключение Альфазокса к терапии ИПП позволяло повысить эффективность терапии ГЭРБ, а также улучшить частоту симптоматического, эндоскопического и морфологического ответа на лечение [19–22, 25, 26]. Помимо этого, недавние работы ретроспективного и проспективного дизайна, выполненные в когортах пациентов с ГЭРБ и/или пищеводом Барретта, показали, что использование эзофагопротектора Альфазокса способствует снижению риска рецидива симптомов рефлюкса у больных, требующих временную отмену терапии ИПП, а также минимизирует риск прогрессирования пищевода Барретта при использовании данной тактики [23, 24].