Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным гастроэнтерологическим заболеванием, при этом эффективность стандартных подходов к терапии ГЭРБ нельзя признать удовлетворительной, так, различные комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и альгинатов недостаточно эффективны у 25% больных1. ГЭРБ относится к часто рецидивирующим заболеваниям, данное положение подтверждается тем, что более чем у 80% пациентов рефлюкс-эзофагит (РЭ) рецидивирует в течение года, возобновление симптомов рефлюкса встречается у 75% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) на фоне прекращения медикаментозной терапии2.
В 2018 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый эзофагопротектор. Медицинское изделие Альфазокс включает в свой состав гиалуроновую кислоту (ГК), хондроитина сульфат (ХС) и поверхностно-активное вещество полоксамер 407, обладающее выраженными биоадгезивными свойствами. Полоксамер 407 опосредует надежный и длительный контакт комплекса ГК–ХС со слизистой оболочкой (СО) пищевода, способствуя ее защите от воздействия агрессивного желудочного рефлюктата. Альфазокс обеспечивает дополнительную защиту пищевода на преэпителиальном и эпителиальном уровнях, что способствует снижению воспаления и заживлению эрозивных повреждений СО пищевода3,4.
ГЭРБ является гетерогенным заболеванием со сложным патогенезом, в основе которого, согласно классическим представлениям, лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР)5.
В ряде клинических ситуаций не менее важную роль, чем количество и продолжительность ГЭР, играют параметры, связанные с составом рефлюктата и адекватным пищеводным клиренсом6. Так, смешанные ГЭР, содержащие в своем составе наряду с соляной кислотой пищеварительные ферменты, в том числе выделяемые поджелудочной железой, и желчные кислоты обладают более выраженным повреждающим потенциалом7,8,9.
Основными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) являются ИПП, антациды и гастропротекторы10. ИПП обладают наиболее выраженным кислотосупрессивным потенциалом, однако и их эффективность у пациентов с КЗЗ не является абсолютной. При лечении ГЭРБ – неполное устранение симптомов наблюдается более чем у 30% больных, получающих ИПП, при НЭРБ показатель неудовлетворительного ответа на терапию может составлять 40%11.
В последнее время большое внимание, в том числе в плане создания инновационных препаратов для лечения ГЭРБ, уделяется исследованию защитных свойств и регенераторного потенциала СО пищевода, которые реализуются на нескольких уровнях.
Основой эпителиального барьера являются апикальные клеточные мембраны и апикальные соединительные комплексы, предотвращающие диффузию компонентов рефлюктата непосредственно в клеточную цитоплазму и межклеточные пространства.
Расширенные межклеточные промежутки являются морфологическим признаком ГЭРБ12. В ряде работ указывается, что данное изменение может быть генетически обусловлено. Так, снижение экспрессии генов плотных межклеточных соединений, а именно белков плотных контактов (Zonula occludens – ZO) 1 и 2 запирающего комплекса коррелирует с повышенной проницаемостью СО пищевода в экспериментах in vitro и in vivo13,14.
Инновационным медицинским изделием с доказанным эзофагопротективным потенциалом является медицинское изделие Альфазокс. Данный продукт представляет собой смесь ГК и ХС, нанесенную на биоадгезивный носитель полоксамер 40715.
Полоксамер 407 представляет собой не-ионное поверхностно-активное вещество, которое действует в качестве буферного вещества, что позволяет увеличивать время высвобождения молекул основного лекарственного средства16.
Применяемый в составе препарата Альфазокс полоксамер 407 позволяет значимо увеличивать время воздействия на СО пищевода молекул ГК и ХС17.
ГК, входящая в состав внеклеточного матрикса, ответственна за процессы матричной организации, клеточной сигнализации, регенерации, морфогенеза, регуляции функциональной активности клеток. Функциональная активность ГК зависит от размера ее молекул. Так, небольшие фрагменты ГК обладают провоспалительным, пролиферативным и проангиогенным действием, в то время как крупные полимеры ГК имеют противовоспалительный потенциал18.
В исследовании на мышах Y. Kim и соавт. продемонстрировали, что биосинтетические фрагменты ГК индуцируют экспрессию ZO-1 в кишечном эпителии дистального отдела толстой кишки у здоровых мышей, а также способствуют улучшению кишечной барьерной функции in vivo14.
ХС способен неспецифически взаимодействовать с различными молекулами внеклеточного матрикса, за счет чего реализуется иммуномодулирующие, противовоспалительное и антиоксидантное действие. Помимо неспецифичных взаимодействий ХС может специфически связываться с биоактивными молекулами, например с пепсином, как в in vitro, так и в in vivо19.
G. Guelfi и соавт. в своем исследовании ex vivo показала, что встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО способствует восстановлению его барьерной функции и улучшает преэпителиальную защиту20.
Прежде чем выйти на фармацевтический рынок, Альфазокс прошел доклинические и клинические исследования, которые убедительно показали его эффективность и безопасность в качестве эзофагопротектора21.Гетерогенность ГЭРБ является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов.
Альфазокс – единственный инновационный продукт, решающий задачу защиты СО пищевода не только от кислых, но и от смешанных ГЭР, обладающих более выраженным повреждающим потенциалом.
Доказанная высокая клиническая эффективность и безопасность Альфазокса обусловлены уникальными фармакодинамическими характеристиками данного изделия:
-
образование стойкого защитного покрытия на поверхности СО пищевода и создание механического барьера для кислотно-пептической атаки21
-
специфическое ингибирование пепсина ХС21
-
уменьшение проницаемости СО пищевода, которое может быть связано с повышением экспрессии протеинов ZO-114
-
встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО с восстановлением его барьерной функции20
-
заживление эрозий и язв, опосредованное противовоспалительным и ранозаживляющим действием ГК и ХС22.
2. Talley NJ, Armstrong D, Junghard O et al. Predictors of treatment response in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (2): 371–6.
3. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo-controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3272–8.
4. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of esoxx on esophageal mucosal damage: Experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
5. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101 (8): 1900–20.
6. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать? Медицинский алфавит. практическая гастроэнтерология. 2017; 27: 5–12.
[Simanenkov V.I., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Gastroezofa-geal'naia refliuksnaia bolezn' i ozhirenie: kto vinovat i chto de-lat'? Meditsinskii alfavit. Prakticheskaia gastroenterologiia. 2017; 27: 5–12 (in Russian).]
7. Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Therap 2005; 1: 48–54.
8. Boeckxstaens GE, Smout A. Systematic review: Role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Ther 2010; 32: 334–43.
9. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гетерогенность ГэрБ. Миф или реальность. рМЖ. 2016; 17: 1119–24.
10. Ивашкин В.Т., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П. и др. Декслансопразол для расширения возможностей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2015; 6: 120–3.
[Ivashkin V.T., Abdulkhakov R.A., Alekseeva O.P. i dr. Deks-lansoprazol dlia rasshireniia vozmozhnostei terapii gastroe-zofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2015; 6: 120–3 (in Russian).]
11. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhi-bitors. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26 (4): 367–78.
12. Ravelli A, Villanacci V, Cadei M et al. Dilated intercellular spaces in eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 59 (5): 589–93.
13. Mönkemüller K, Wex T et al. Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol 2012; 12: 128–49.
14. Kim Y, Kessler SP, Obery DR et al. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biol 2017; 62: 28–39.
15. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of Esoxx on esophageal mucosal damage: experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
16. Batchelor HK. Novel bioadhesive formulations in drug delive-ry. Drug Delivery Companies Report 2004; 3: 16–9.
17. Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological cha-racteristics. Pharm Res 2006; 23 (12): 2709–28.
18. Stern R, Asary A. Hyaluronan fragments: an information-rich system. Eur J Cell Biol 2006; 85: 699–715.
19. Volpi N. Antiinflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflam-mopharmacology 2011; 19: 299–306.
20. Guelfi G, Stefanetti V, Zampini D et al. Gold nanoparticles ap-proach to detect chondroitin sulphate and hyaluronic acid urothelial coating. Scientific Rep 2017; 7: 10355–62.
21. Savarino V, Pace F, Scarpignato C et al. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid–chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45 (5): 631–42.
22. Neuman MG, Nanau RM, Oruña-Sanchez L, Coto G. Hyaluronic acid and wound healing. J Pharm Pharm Sci. 2015;18(1):53-60. doi: 10.18433/j3k89d. PMID: 25877441.
