Цель — оценка преимущества совместного приема эзофагопротектора Альфазокс и ингибитора протонной помпы (ИПП) для купирования симптомов и эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).
Материал и методы. Обследовано 40 больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом. Больные были рандомизированы на две группы: 19 больных первой группы (8 мужчин и 11 женщин, возраст — 48,0 [39,0;60,5] лет) получали комбинированную терапию: пантопразол 40 мг в сутки и Альфазокс 10 мл четыре раза в день; 21 пациент второй группы (13 мужчин и 8 женщин, возраст — 47,0 [33,0; 64,0] лет) получали пантопразол 40 мг в сутки. Продолжительность терапии составила 28 дней. Оценивали динамику частоты и выраженности симптомов заболевания по шкале Likert. По данным эзофагогастродуоденоскопии оценивали эффективность лечения эрозивного эзофагита.
Результаты. Отмечены преимущества в уменьшении выраженности симптомов в первой группе. В первый день комбинированного лечения изжога купирована у 64% пациентов (критерий χ2, р < 0,05). К четвертому дню лечения в этой группе изжога сохранялась у 11% больных и у 42% пациентов, получавших монотерапию пантопразолом (критерий χ2, р < 0,05). Комбинированная терапия была более эффективна в снижении выраженности и частоты возникновения отрыжки и дисфагии (критерий Вилкоксона, p < 0,01, критерий χ2, р < 0,05). На фоне комбинированной терапии у всех больных достигнута эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, у 25% больных в контрольной группе сохранялись эрозии слизистой оболочки пищевода (критерий χ2, р = 0,033).
Выводы. Проведенное исследование показало преимущества комбинированной терапии (ИПП + Альфазокс) как в достижении симптоматического ответа, так и в улучшении эндоскопической картины у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из самых распространенных кислотозависимых заболеваний. Средняя распространенность ГЭРБ в мире оценивается на уровне 13,3% (95% доверительный интервал (ДИ) 12,0–14,6%) [1], в Москве составляет 23,6% [2], в городах России — 13,3% (95% ДИ 11,3–14,3%) [3]. ГЭРБ — это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. Ведущие симптомы ГЭРБ — изжога и регургитация (отрыжка кислым, горьким, содержимым желудка), наиболее частым осложнением ГЭРБ является рефлюкс-эзофагит [4].
Высокая распространенность с тенденцией к увеличению заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение болезни, негативно влияющие на качество жизни и психологический статус больных, а также сложности лечения отличают ГЭРБ от других заболеваний органов пищеварения и определяют актуальность разработки новых подходов к терапии.Медицинское изделие Альфазокс обладает способностью усиления барьерной функции слизистой оболочки пищевода (эзофагопротективным действием). Оно представляет собой комбинацию гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата на биоадгезивном носителе полоксамер 407. Этот макромолекулярный комплекс покрывает слизистую оболочку пищевода, создавая вязкий защитный барьер в отношении повреждающих компонентов гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [5].
Эзофагопротективное действие Альфазокса было доказано экспериментально ex vivo на модели свиней [6]. Клинические исследования показали эффективность его применения у больных с неэрозивным и эрозивным эзофагитом для купирования симптомов ГЭРБ [7, 8]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование доказало эффективность и безопасность применения Альфазокса в течение 15 дней в комбинированной терапии с ингибиторами протонной помпы (ИПП) у больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) и выявило преимущества в устранении клинических проявлений заболевания и улучшении качества жизни пациентов по сравнению с монотерапией ИПП [9].
С декабря 2019 г. по ноябрь 2020 г. на базе МКНЦ им. А.С. Логинова проведено пилотное проспективное открытое рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности комбинации медицинского изделия Альфазокс и пантопразола 40 мг в сравнении с монотерапией пантопразолом 40 мг при лечении больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом в параллельных группах в течение четырех недель.
В исследование были включены 40 больных с эндоскопической картиной эрозивного рефлюкс-эзофагита и симптомами ГЭРБ (изжога, регургитация, загрудинная боль и отрыжка). Критериями исключения были пищевод Барретта; прием антисекреторных препаратов (ИПП и H2-блокаторы), альгинатов и антацидов менее чем за 10 дней до визита; эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки; злокачественные новообразования; оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе; беременность и лактация. Перед включением в исследование проводили оценку клинической картины заболевания и эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Оценку степени рефлюкс-эзофагита проводили по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации 1994 г. [10].
Распределение больных по группам осуществляли методом компьютерной рандомизации. Первую группу составили 19 больных, получавших комбинированную терапию: пантопразол 40 мг за 30 минут до завтрака и Альфазокс в дозе 10 мл через час после трех основных приемов пищи и перед сном. Факт и кратность приема препаратов больной отмечал в индивидуальном дневнике пациента. Во вторую группу вошел 21 пациент, получавший монотерапию пантопразолом в дозе 40 мг за 30 минут до завтрака.
Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела, а также выраженности рефлюкс-эзофагита (табл. 1).
Таблица 1. Общие сведения о больных, включенных в исследование
До начала и после окончания исследования оценивали выраженность и частоту возникновения симптомов ГЭРБ (изжога, отрыжка, регургитация, одинофагия, дисфагия и нарушение ночного сна). Выраженность симптомов оценивалась по пятибалльной шкале Likert: 0 — симптом отсутствует; 1 — симптом причиняет небольшое беспокойство; 2 — симптом причиняет беспокойство; 3 — симптом причиняет сильное беспокойство и мешает повседневной деятельности; 4 — непереносимый симптом, не позволяющий осуществлять повседневную деятельность. Частоту симптома оценивали по следующей шкале: 0 — 0 дней в неделю; 1 — один день в неделю; 2 — два-три дня в неделю; 3 — 4–7 дней в неделю. До начала лечения группы были сопоставимы по среднему баллу как выраженности, так и частоты симптомов (табл. 2). Не было достоверного различия при распределении больных в зависимости от симптомов по балльной оценке (табл. 3).
Таблица 2. Характеристика симптомов в группах ГЭРБ до начала терапии
* Сравнение выраженности симптома между группами.
** Сравнение частоты симптома между группами.
Таблица 3. Распределение больных согласно выраженности и частоте возникновения клинических симптомов до начала терапии
Закончили прием препаратов и прошли заключительную оценку выраженности и частоты симптомов все 19 больных из исследовательской группы и 19 пациентов контрольной группы. Двое больных из контрольной группы прервали исследование (по собственному желанию и в связи с заболеванием COVID-19). Контрольную ЭГДС провели 16 больным из исследовательской группы и 16 пациентам из контрольной.
Пятеро больных не явились на эндоскопию в связи с эпидемиологической обстановкой в марте — мае 2020 г.; один больной не допущен к контрольной ЭГДС из-за положительного теста ПЦР к COVID-19.
Для систематизации и анализа полученных результатов была создана электронная база данных. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Office Excel (Microsoft, США) с учетом нормальности распределения признака. Использовали критерий χ2, U-критерий Манна — Уитни, Т-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Рис. 1. Динамика выраженности симптомов на фоне терапии
Примечание. А — Альфазокс; П — пантопразол.
* Wilcoxon p < 0,01; χ2 p < 0,01
** Wilcoxon p < 0,01; χ2 p < 0,05
Рис. 2. Динамика частоты возникновения симптомов на фоне терапии
Примечание. А — Альфазокс; П — пантопразол.
* Wilcoxon p < 0,01; χ2 p < 0,01
** Wilcoxon p < 0,01; χ2 p < 0,05
Проведен анализ динамики симптомов на фоне лечения у больных, закончивших исследование (исследовательская группа — 19 больных, группа контроля — 19 больных). Данные, представленные на рис. 1 и 2, свидетельствуют, что как комбинированная терапия, так и лечение ИПП к 28-му дню обеспечили положительную клиническую динамику.
В обеих группах выявлено достоверное уменьшение выраженности и частоты возникновения изжоги (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01; в контрольной группе критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01) и большая доля пациентов с устраненным симптомом изжоги на фоне терапии (в исследовательской группе критерий χ2 30,5; р < 0,01; в группе контроля χ2 27,6; р < 0,01).
При оценке динамики симптома отрыжки отмечено преимущество комбинированной терапии. В исследовательской группе зафиксировано достоверное снижение выраженности отрыжки (критерий Вилкоксона 16,0; p < 0,01) и частоты возникновения данной жалобы (критерий Вилкоксона 7,5; р < 0,01), кроме того, достоверна и доля пациентов с устраненным симптомом на фоне проведенного лечения (критерий χ2 4,2; р < 0,04). В группе больных, получавших монотерапию пантопразолом, наблюдалась положительная динамика выраженности (критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01) и частоты отрыжки (критерий Вилкоксона 8,0; p < 0,01), однако сохранялся высокий процент пациентов, которых отрыжка продолжала беспокоить (критерий χ2 4,886; р < 0,180).
Была показана достоверная динамика регургитации в обеих группах: отмечен регресс ее выраженности (в группе исследования критерий Вилкоксона 3,0; p < 0,01; в контрольной группе критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01) и частоты возникновения (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 11,0; р < 0,01; в группе контроля критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01); в обеих группах достигнута высокая доля пациентов с купированным симптомом (в группе исследования критерий χ2 14,0; р < 0,01; в контрольной — χ2 11,49; р < 0,01).
Выявлено достоверное облегчение дисфагии на фоне терапии в исследовательской группе: выраженность (критерий Вилкоксона 22,5; p < 0,01) и частота возникновения (критерий Вилкоксона 22,5; p < 0,01) и увеличение доли больных без дисфагии (критерий χ2 5,54; р < 0,019). В контрольной группе выраженность дисфагии (критерий Вилкоксона 7,0; p < 0,106) и частота ее возникновения (критерий Вилкоксона 12,0; p < 0,728) сохранялись.Достоверных различий в динамике симптома одинофагии не выявлено в обеих группах.
В связи с купированием симптомов ГЭРБ, прежде всего изжоги и регургитации, у больных в обеих группах выявлена достоверная динамика улучшения ночного сна: как по выраженности (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 23,0; p < 0,01; в контроле — критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01 ), так и по частоте симптома (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 14,0; p < 0,01; в контроле — критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01), в обеих группах достигнута высокая доля пациентов с нормализованным ночным сном (исследовательская — критерий χ2 11,0; р < 0,01; контрольная — критерий χ2 9,662; р < 0,01).
До начала исследования изжога беспокоила 100% пациентов исследовательской группы и 91% больных контрольной группы. В первые сутки изжога купирована у 64% пациентов (критерий χ2 20,476, р < 0,05), получавших комбинированную терапию, и у 44% больных (критерий χ2 9,106, р = 0,059) в группе конт-роля. В течение первых дней терапии доля пациентов с купированной изжогой увеличилась в обеих группах (рис. 3), к четвертому дню лечения не испытывали изжогу 89% больных первой группы, а во второй группе больных — 58% (критерий χ2 4,885, р = 0,027). С пятых суток приема препаратов статистически значимых межгрупповых отличий не выявлено.
Данные, представленные на рис. 4, свидетельствуют, что в начале терапии в обеих группах достоверно снизилась доля пациентов с симптомом регургитации (в исследовательской группе — критерий χ2 14,25; р < 0,05; в контрольной — критерий χ2 15,55; р < 0,05), однако статистически значимых межгрупповых отличий на фоне терапии не отмечено (критерий χ2 1,15; р = 0,283).
Проведен анализ динамики эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода на фоне проводимого лечения у больных, закончивших принимать участие в исследовании (рис. 5). Сопоставление доли пациентов первой и второй групп с достигнутой эндоскопической ремиссией продемонстрировало преимущество комбинированного лечения (критерий χ2 4,571; р = 0,033).
К 28-му дню лечения у всех больных исследовательской группы зафиксирована эпителизация эрозий пищевода, что свидетельствовало об эффективности комбинированного лечения (критерий χ2 34,105; р < 0,01). В группе контроля достоверной динамики улучшения эндоскопической картины не выявлено (критерий χ2 2,57; р = 0,109). У 4 (25%) больных, прошедших контрольное эндоскопическое исследование, сохранялся эрозивный эзофагит. При этом у 2 (12,5%) больных на фоне терапии пантопразолом отмечено снижение стадии эзофагита со стадии В до стадии А по Лос-Анджелесской классификации; у 2 (12,5%) пациентов эндоскопической динамики не было, сохранялся эзофагит стадии С и стадии В по Лос-Анджелесской классификации.
В основе патогенеза ГЭРБ лежат моторные нарушения, приводящие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического ГЭР, источником которого является «кислотный карман». Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется его составом, длительностью воздействия, адекватностью клиренса пищевода и резистентностью слизистой оболочки пищевода [11]. Экспериментальные модели продемонстрировали наибольший повреждающий потенциал для слизистой оболочки пищевода ГЭР, состоящего из кислоты, пепсина и конъюгированных желчных кислот, при этом неконъюгированные желчные кислоты могут вызывать повреждение при более высоких значениях pH. По результатам исследования J. Tack, у людей также отмечен синергический повреждающий эффект кислотного и дуоденогастрального рефлюксов [12].
Рис. 3. Доля больных с симптомом изжоги на фоне терапии в группах больных, получавших комбинированное лечение и мототерапию пантопразолом
Примечание. А + П — Альфазокс + пантопразол; П — пантопразол.
*χ2 p < 0,05
Рис. 4. Доля больных с симптомом регургитации на фоне терапии (28 дней) в группах больных, получавших комбинированное лечение и мототерапию ИПП
Примечание. А + П — Альфазокс + пантопразол; П — пантопразол.
* χ2 p < 0,05
Рисунок 5. Динамика доли пациентов с рефлюкс-эзофагитом на фоне терапии в группах больных, получавших комбинированную терапию и монотерапию ИПП
Примечание. А + П — Альфазокс + пантопразол; П — пантопразол.
* χ2 p < 0,05
Резистентность слизистой оболочки пищевода к воздействию повреждающих агентов зависит от сохранности ее барьерной функции [13]. В межклеточных пространствах поверхностных слоев слизистой пищевода содержатся мукополисахариды, обеспечивающие его защиту от физических и химических повреждений. При электронной и световой микроскопии выявляются гистопатологические изменения слизистой пищевода, вызванные ГЭР [14, 15]. Расстояние между клетками увеличивается, что приводит к повышению проницаемости и проникновению в подслизистый слой пищевода ионов водорода и других веществ, включая пепсин и желчные кислоты, которые раздражают рецепторы, вызывая ощущение изжоги [16]. Установлено расширение межклеточных пространств у всех больных ГЭРБ как при эндоскопически негативной форме, так и при рефлюкс-эзофагите. Поэтому они рассматриваются как гистологический маркер ранних повреждений слизистой оболочки пищевода вследствие рефлюкса. У больных функциональной изжогой межклеточные пространства не расширены [17].
Целью лечения ГЭРБ является устранение симптомов, а при эрозивном эзофагите — заживление эрозий и предупреждение осложнений [18]. При лечении больных используется комплексный подход, традиционно включающий диету и модификацию образа жизни, назначение препаратов, снижающих повреждающий потенциал ГЭР. В меньшей степени реализованы подходы, направленные на улучшение клиренса пищевода и защиту его слизистой оболочки. Широкое применение нашли антациды, химически нейтрализующие содержимое желудка, поступившее в пищевод, альгинаты, физически препятствующие рефлюксу [19], и ингибиторы протонной помпы, уменьшающие кислотопродукцию в желудке с целью повышения pH и уменьшения объема рефлюктата [20]. Антациды и альгинаты используются для скорой помощи при изжоге [21]. ИПП является основным фармакологическим средством для лечения ГЭРБ, обеспечивающим контроль симптомов и заживление повреждений слизистой оболочки пищевода [22]. Вместе с тем до 40% больных ГЭРБ не получают адекватного облегчения симптомов с помощью ИПП [23].
Дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера наряду с кислотосупрессией является важным компонентом лечения ГЭРБ [18]. Решение этой задачи стало возможным с появлением медицинского изделия Альфазокс, в состав которого входят низкомолекулярная (80–100 кДа) гиалуроновая кислота и низкомолекулярный (10–20 кДа) хондроитина сульфат, растворенные в биоадгезивном носителе (полоксамер 407). Альфазокс покрывает слизистую оболочку пищевода, ограничивает контакт компонентов ГЭР с поверхностью эпителия и оказывает местное лечебное воздействие [24].
Проведенное нами исследование отражает преимущество комбинированной терапии, включавшей ИПП и Альфазокс, по сравнению с монотерапией ИПП как по динамике снижения частоты возникновения симптомов, так и по доле больных с симптомами в первые дни лечения. В первый день комбинированного лечения изжога купирована у 64% пациентов (критерий χ2, р < 0,05). К четвертому дню лечения в этой группе изжога сохранялась у 11% больных и у 42% пациентов, получавших монотерапию пантопразолом (χ2, р < 0,05). Отмечено преимущество комбинированной терапии в снижении выраженности и частоты возникновения отрыжки и дисфагии (критерий Вилкоксона, p < 0,01; критерий χ2, р < 0,05). К 28-му дню на фоне комбинированной терапии у всех больных достигнута эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, в контрольной группе эрозии сохранялись у 25% больных (критерий χ2, р = 0,033).
В ходе ранее проведенных исследований оценивали эффективность Альфазокса в комбинации с ИПП у больных НЭРБ. В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании B. Palmieri и соавт. основными показателями эффективности были суммарная оценка интенсивности симптомов (SSSI) за 14-дневный терапевтический период и разница в степени интенсивности симптомов (SSID). На момент окончания терапии Альфазоксом было отмечено значимо более низкое абсолютное значение SSSI по сравнению с группой плацебо. Начиная с первой недели терапии Альфазоксом значения SSID стабильно превышали показатели группы плацебо и достигли максимума через две недели лечения. Полное устранение симптомов чаще наблюдалось на фоне терапии Альфазоксом: 52% по сравнению с 12% в группе плацебо, p = 0,01. Кроме того, в группе Альфазокса было отмечено более быстрое купирование симптомов по сравнению с группой плацебо [25].
В ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования V. Savarino и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности комбинации ИПП и Альфазокса течение 15 дней у больных НЭРБ. В группе Альфазокса наблюдалось вдвое большее уменьшение оценки выраженности симптомов по сравнению с группой плацебо (-3,1 ± 3,1 по сравнению с −1,5 ± 3,0; p = 0,002; популяция ITT), значимое уменьшение количества дней с наличием симптомов по сравнению с плацебо (-6,07 и −3,96; p = 0,0059; популяция ITT) и статистически значимое улучшение общего состояния здоровья и социального функционирования (опросник SF-36). Отмечен высокий уровень безопасности Альфазокса [9].
В недавно опубликованном исследовании И.В. Матошиной и соавт. представлены предварительные данные об эффективности комбинации ИПП и Альфазокса у больных с эрозивным эзофагитом C и D по Лос-Анджелесской классификации. Подобно нашей работе, больные были рандомизированы на две группы: основная получала пантопразол и Альфазокс в течение четырех недель, группа сравнения — монотерапию пантопразолом. Помимо оценки динамики симптомов и выраженности рефлюкс-эзофагита авторами был проведен морфологический анализ слизистой оболочки пищевода с определением уровня экспрессии белка плотных контактов клаудина-1. До начала лечения по исследуемым параметрам группы не отличались. На контрольном визите в группе Альфазокса отмечено более быстрое купирование клинических симптомов, более выраженная положительная динамика по данным эндоскопии и морфологии с повышением экспрессии белка клаудина-1 [26].
Проведенное нами исследование демонстрирует преимущества комбинации ИПП и Альфазокса в купировании клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжоги, отрыжки, регургитации, дисфагии, а также нормализации ночного сна) и эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода по сравнению с монотерапией ИПП. Полученные данные подтверждают, что компоненты медицинского изделия Альфазокс (гиалуроновая кислота и хондроитина сульфат) усиливают барьерную функцию слизистой оболочки пищевода, способствуют ограничению воздействия на нее агрессивных факторов, снижают выраженность воспаления и способствуют заживлению эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода.
1. Eusebi L.H., Ratnakumaran R., Yuan Y. et al. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis // Gut. 2018. Vol. 67. № 3. P. 430–440.
2. Bor S., Lazebnik L.B., Kitapcioglu G. et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow // Dis. Esophagus. 2016. Vol. 29. № 2. P. 159–165.
3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты Многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Терапевтический архив. 2011. Т. 83. № 1. С. 45–50.
4. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. № 8. P. 1900–1920.
5. Tang M., Dettmar P., Batchelor H. Bioadhesive oesophageal bandages: protection against acid and pepsin injury // Int. J. Pharm. 2005. Vol. 292. № 1–2. P. 169–177.
6. Di Simone M.P., Baldi F., Vasina V. et al. Barrier effect of Esoxx(®) on esophageal mucosal damage: experimental study on ex-vivo swine model // Clin. Exp. Gastroenterol. 2012. Vol. 5. P. 103–107.
7. Palmieri B., Corbascio D., Capone S., Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: symptomatic effect // Trends Med. 2009. Vol. 9. № 4. P. 219–222.
8. Palmieri B., Merighi A., Corbascio D. et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 17. № 24. P. 3272–3278.
9. Savarino V., Pace F., Scarpignato С. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation // Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 45. № 5. P. 631–642.
10. Lundell L.R., Dent J., Bennett J.R. et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification // Gut. 1999. Vol. 45. № 2. P. 172–180.
11. Бордин Д.С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Терапевтический архив. 2014. Т. 86. № 2. С. 76–81.
12. Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol.. 22. № 1. P. 48–54.
13. Savarino E., Zentilin P., Marabotto E. et al. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going? // Ann. Gastroenterol. 2017. Vol. 30. № 6. P. 585–591.
14. Caviglia R., Ribolsi M., Maggiano N. et al. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. № 3. P. 543–548.
15. Savarino E., Zentilin P., Mastracci L. et al. Microscopic esophagitis distinguishes patients with non-erosive reflux disease from those with functional heartburn // J. Gastroenterol. 2013. Vol. 48. № 4. P. 473–482.
16. Weijenborg P.W., Smout A.J., Verseijden C. et al. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 307. № 3. P. 323–329.
17. Li Y.W., Sifrim D., Xie C. et al. Relationship between salivary pepsin concentration and esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease // J. Neurogastroenterol. Motil. 2017. Vol. 23. № 4. P. 517–525.
18. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Т. 30. № 4. С. 70–97.
19. Бордин Д.С., Валитова Э.Р., Эмбутниекс Ю.В. и др. Альгинаты в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 1. С. 12–18.
20. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Кожурина Т.С. и др. Больной с изжогой: тактика врача общей практики // Лечащий врач. 2009. № 7. С. 5–9.
21. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 2 (138). С. 3–21.
22. Blackshaw L.A., Bordin D.S., Brock C. et al. Pharmacologic treatments for esophageal disorders // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014. № 1325. P. 23–39.
23. Kahrilas P.J., Boeckxstaens G., Smout A.J. Management of the patient with incomplete response to PPI therapy // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013. Vol. 27. № 3. P. 401–414.
24. Эмбутниекс Ю.В., Валитова Э.Р., Бордин Д.С. Новый подход к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: защита слизистой оболочки пищевода // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. № 18. С. 16–22.
25. Palmieri B., Merighi A., Corbascio D. et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 17. № 24. P. 3272–3278.
26. Матошина И.В., Федорин М.М., Ливзан М.А., Мозговой C.И. Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ: диалог клинициста и морфолога // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 4. С. 34–39.
