Эффективность эзофагопротекции в комплексном лечении эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: систематический обзор и метаанализ контролируемых исследований

Цель. Обобщить данные об эффективности применения эзофагопротектора, состоящего из фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата, растворенных в биоадгезивном носителе (полоксамер 407), в комплексной терапии пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Материалы и методы. Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane и Российский индекс научного цитирования на базе Научной электронной библиотеки. Включались релевантные оригинальные исследования контролируемого дизайна с применением фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата в качестве эзофагопротектора на популяции пациентов с эрозивной формой ГЭРБ.

Результаты. В итоговый анализ включено 3 исследования с участием 181 пациента с эрозивной формой ГЭРБ. Все работы выполнены по единообразному дизайну с оценкой основных конечных точек (полная эпителизация эрозий пищевода и полное разрешение изжоги) через 28 дней от начала терапии. Метаанализ 3 контролируемых исследований продемонстрировал, что комбинированная терапия с применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и эзофагопротектора достоверно эффективнее монотерапии ИПП для полной эпителизации эрозий пищевода на 28-е сутки лечения (относительный риск 1,267, 95% доверительный интервал 1,082–1,483, p=0,003; I2=21,19%), однако не различается относительно полного купирования изжоги на 28-е сутки лечения (относительный риск 1,638, 95% доверительный интервал 0,660–4,067, p=0,287; I2=92,59%).

Заключение. Комбинированная терапия с применением ИПП и Альфазокса достоверно эффективнее монотерапии ИПП для эпителизации эрозий пищевода у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ.

Согласно обобщенной дефиниции, предлагаемой в современных российских и зарубежных клинических рекомендациях, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это заболевание пищевода, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны, приводящим к спонтанным и регулярно повторяющимся ретроградным забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, патогенез которого носит мультифакторный характер [1, 2]. Данное заболевание является одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью на уровне первичного звена здравоохранения во многих странах, что обусловлено чрезвычайно высокой распространенностью ГЭРБ в мировой популяции [3, 4]. Согласно последнему глобальному метаанализу, обобщившему результаты 102 исследований, распространенность ГЭРБ варьирует от 12,9% в странах Азии до 19,5% в странах Северной Америки. Россия относится к странам с высокой частотой ГЭРБ [3]. Последние эпидемиологические исследования показывают, что распространенность данного заболевания в популяциях крупных городов варьирует от 23,6 до 34,2% [5, 6].

В настоящее время принято выделять два основных фенотипа ГЭРБ: неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ), составляющую 70% случаев, а также эрозивный рефлюкс-эзофагит, на долю которого в структуре ГЭРБ приходится около 30% [3]. Эрозивная форма ГЭРБ развивается, когда избыточный рефлюкс кислоты и пепсина приводит к некрозу суперфициальных слоев слизистой оболочки пищевода, вызывая эрозии [3, 7]. Актуальность изучения данного фенотипа ГЭРБ определяется повышенным риском развития осложнений данного заболевания, включая стриктуры пищевода, кровотечения, а также пищевод Барретта [3, 8–11]. Недавние исследования с применением рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения показывают, что при эрозивной форме ГЭРБ количество кислых рефлюксов и ацидификация пищевода более выражены, а также чаще регистрируются структурно-функциональные альтерации пищеводно-желудочного перехода в сравнении с НЭРБ [12, 13]. Для достижения эндоскопической ремиссии пациенты с эрозивным рефлюкс-эзофагитом требуют более эффективной и продолжительной кислотосупрессивной терапии [1, 2, 8]. В большинстве случаев тактика использовании ингибиторов протонной помпы (ИПП) приводит к эпителизации эрозий пищевода, однако случаи эндоскопической рефрактерности могут достигать 15% [14]. Значительная доля таких случаев обусловлена тем, что ИПП способны снизить агрессивное воздействие компонентов рефлюкса, но не оказывают влияния на механизмы защиты слизистой оболочки пищевода. [15, 16]. Помимо этого ИПП не способны снижать частоту спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера и других моторных нарушений, ассоциированных с ГЭРБ [3].

Таким образом, учитывая высокую распространенность заболевания в популяции, достаточно большой пул пациентов остается в группе риска осложненного течения ГЭРБ, что требует поиска возможностей оптимизации лечения эрозивной формы заболевания. В этом направлении перспективным выглядит использование нового класса — эзофагопротекторов, который представлен медицинским изделием Альфазокс, состоящим из фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата, растворенных в биоадгезивном носителе (полоксамер 407) [15–17]. Альфазокс обволакивает слизистую оболочку пищевода, выступает в качестве механического барьера в отношении детергентных компонентов рефлюктата (соляная кислота, пепсин и компоненты желчи), а также способствует восстановлению барьерной функции и улучшению преэпителиальной защиты [17]. Эффективность комбинированной терапии ИПП и Альфазокса продемонстрирована в ряде ранних независимых исследований на популяциях пациентов с НЭРБ [18–20].

Основной целью настоящего систематического обзора и метаанализа является обобщение данных об эффективности применения эзофагопротектора Альфазокс в комплексной терапии пациентов с эрозивной формой ГЭРБ

Поиск исследований
Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane и РИНЦ на базе Научной электронной библиотеки. Для «серого» поиска использовалась поисковая система Google (Google.com). В вышеназванных базах нами анализировались заголовки и абстракты (аннотации). Анализу подлежали работы, опубликованные в период с января 2000 по декабрь 2022 г. Для поиска в MEDLINE/PubMed использовалась следующая комбинация ключевых слов: hyaluronic[Title/Abstract] OR chondroitin[Title/Abstract] AND gerd[Title/Abstract], а также их ближайшие по смыслу аналоги. Поиск в базе данных РИНЦ проводился по следующим запросам с учетом морфологии: «Альфазокс», «эзофагопротектор», «эзофагопротекция».

Критерии отбора исследований
Критерии включения в систематический обзор и метаа-нализ: релевантные оригинальные исследования в периодических рецензируемых изданиях на русском или английском языке; исследования с применением фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата (Альфазокс); контролируемый дизайн исследований; исследования на популяции пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. В случае обнаружения дублирования результатов между двумя публикациями (из разных или одной электронной базы данных) в финальный анализ отбиралась одна.

Экстракция данных
Два исследователя (Б.Д.С. и А.Д.Н.) независимо друг от друга занимались экстракцией данных, используя стандартизированные формы. Анализировались год публикации, страна, дизайн исследования, исследуемая популяция пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. Любые разногласия разрешались консенсусом.

Таблица 1. Характеристика отобранных исследований
Table 1. Characteristics of selected studies

Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований.
Fig. 1. CONSORT diagram of the study selection strategy in detail.

Статистический анализ
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 20.118 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 11 (США). Результаты представлены в относительном риске (ОР) и 95% доверительном интервале (ДИ) эпителизации эрозий и разрешения изжоги между сравниваемыми группами. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q критерия и I2 критерия При результатах р<0,05 и I2>50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия публикационной ошибки оценивалась расчете корреляционного теста Бегга—Мазумдара и теста регрессии Эггера.

Поиск исследований
Поиск по электронным базам данных выявил 39 опубликованных работ для последующего анализа. Из них 19 исследований исключено, так как не они не являлись оригинальными работами (1 — систематический обзор; 12 — обзоры 4 — экспериментальные работы; 2 — клинические наблюдения). Отобранные 20 работ детально анализировались на соответствие критериям включения, после чего 17 исследований исключено (рис. 1). В итоге оставшиеся 3 оригинальных исследования, отвечающих критериям, включены в настоящий систематический обзор и метаанализ.

Обобщенный анализ исследований
В итоговый анализ включено 3 исследования (табл. 1) [21–23], выполненных в России, с участием 181 пациента сэрозивной формой ГЭРБ, средний возраст популяции составил 45,3 (95% ДИ 40,0–50,6) года. Все работы выполнены по единообразному дизайну с оценкой основных конечных точек (полная эпителизация эрозий и полное разрешение изжоги) через 28 дней от начала терапии.

В рандомизированном исследовании О.И. Березиной и соавт. (2021 г.) с участием 40 пациентов в группе, принимавшей ИПП (пантопразол) и Альфазокс, отмечена достоверно более выраженная тенденция к ускоренному купированию симптоматики заболевания (изжога, отрыжка и дисфагия). При этом к 28-му дню наблюдения комбинированная терапия позволяла добиться 100% показателя эпителизации эрозий пищевода, тогда как в группе, получавшей монотерапию, эрозии сохранялись у 25% пациентов [21].

Аналогичные результаты показаны в рандомизированном исследовании И.В. Матошиной и соавт. (2021 г.) на популяции 60 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (стадия рефлюкс-эзофагита С/D). Показано, что к 4-й неделе у 10% пациентов, получавших комбинацию ИПП (пантопразол) и Альфазокса, достигнута эндоскопическая ремиссия, а у 90% — отмечено уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита до стадии А/В, тогда как в группе монотерапии ИПП случаев эндоскопической ремиссии не зафиксировано, а уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита описано лишь у 80% больных. Анализ морфологии слизистой оболочки пищевода и уровня экспрессии клаудина-1 до и после лечения показал, что в группе, получавшей комбинированную терапию с применением ИПП и Альфазокса, более часто наступала гистологическая ремиссия с увеличением индекса метки клаудина-1, что говорит о тенденции к восстановлению барьерной функции эпителия пищевода [22].

Рандомизированное сравнительное исследование Н.В. Бакулиной и соавт. (2022 г.) также показало эффективность комбинации ИПП (пантопразол) и Альфазокса на популяции пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (n=81). Так, через 4 нед лечения по результатам контрольной ЭГДС полное заживление эрозий слизистой оболочки пищевода наблюдалось у 95,1% пациентов группы комбинированной терапии и у 82,1% пациентов контрольной группы. Помимо этого после лечения в группе, получавшей ИПП и Альфазокс, отмечалась значимо меньшая частота возникновения (p<0,01) и выраженности изжоги (p<0,01) [25].

Метаанализ эффективности
Полная эпителизация эрозий на 28-е сутки. Метаанализ 3 контролируемых исследований продемонстрировал, что комбинированная терапия с применением ИПП (пантопразола) и Альфазокса достоверно эффективнее монотерапии ИПП (пантопразола) в рамках полной эпителизации эрозий пищевода к 28 суткам лечения (ОР 1,267, 95% ДИ 1,082–1,483, p=0,003); рис. 2. Значимой гетерогенности между результатами исследований не выявлено (p=0,2812; I2=21,19%), поэтому при результирующем анализе использовалась модель фиксированных эффектов.

Вероятность наличия публикационной ошибки исключена по результатам теста Бегга-Мазумдара (Kendall’s tau b 1,000; p=0,1172) и теста регрессии Эггера (p=0,1032).

Рис. 2. Эффективность комбинированной терапии с применением ИПП и Альфазокса (А+П) в сравнении с монотерапией ИПП (П) в полной эпителизации эрозий пищевода к 28 суткам лечения.
Fig. 2. Efficacy of combination therapy with proton pump inhibitors (pantoprazol) and Alfasoxx versus monotherapy of proton pump inhibitors (pantoprazol) in total esophageal erosion epithelialization by 28 days of treatment.

Рис. 3. Эффективность комбинированной терапии с применением ИПП и Альфазокса (А+П) в сравнении с монотерапией ИПП (П) в полного разрешения изжоги к 28 суткам лечения.
Fig. 3. Efficacy of combination therapy with proton pump inhibitors (pantoprazol) and Alfazoxx versus monotherapy of proton pump inhibitors (pantoprazol) until complete treatment of heartburn by 28 days.

Полное разрешение изжоги к 28 суткам. Метаанализ 3 контролируемых исследований продемонстрировал, что комбинированная терапия с применением ИПП и Альфазокса не различается с монотерапией ИПП относительно полного купирования изжоги к 28 суткам лечения (ОР 1,638, 95% ДИ 0,660–4,067, p=0,287); рис. 3. Выявлена значимая гетерогенность между результатами исследований (p<0,0001; I2=92,59%), поэтому при результирующем анализе использовалась модель случайного эффекта.

Вероятность наличия публикационной ошибки исключена по результатам теста Бегга-Мазумдара (Kendall’s tau b 0,3333; p=0,6015) и теста регрессии Эггера (p=0,4988).

Эрозивный рефлюкс-эзофагит является одним из основных фенотипов ГЭРБ, который без адекватной терапии мультиплицирует риски осложненного течения заболевания, включая развитие стриктур пищевода, кровотечений, а также пищевода Барретта [3, 8–11, 24]. ИПП в большинстве случаев эффективно индуцируют эпителизацию эрозий пищевода, однако случаи эндоскопической рефрактерности могут достигать 15% [14]. Это обусловлено ограниченным фармакологическим эффектом ИПП, заключающимся исключительно в снижении продукции соляной кислоты в желудке и уменьшении ее агрессивного воздействия на пищевод [14, 25–27]. В этой связи, наряду с кислотосупрессией, повышение защитных свойств слизистого барьера пищевода рассматривается в качестве важного направления
в лечении ГЭРБ [1].

Эзофагопротекторы — это новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс), созданная для защиты слизистой оболочки пищевода [15–17]. Альфазокс обволакивает слизистую оболочку пищевода и выступает в качестве механического барьера в отношении детергентных компонентов рефлюктата (соляная кислота и компоненты желчи), способствуя репарации слизистой и регрессу воспалительных явлений, характерных для эрозивной формы ГЭРБ (табл. 2) [17].

Таблица 2. Альфазокс: действующие вещества [15]
Table 2. Alfasoxx: active ingredients [15]

Основной целью настоящего систематического обзора и метаанализа являлось обобщение данных об эффективности применения эзофагопротектора Альфазокс в комплексной терапии пациентов с эрозивной формой ГЭРБ. Метаанализ объединил результаты 3 контролируемых исследований и продемонстрировал, что комбинированная терапия с применением ИПП и Альфазокса достоверно эффективнее монотерапии ИПП для полной эпителизации эрозий пищевода к 28 суткам лечения (ОР 1,267, 95% ДИ 1,082— 1,483, p=0,003). Эти данные подтверждают результаты экспериментальных исследований о снижении воздействия комплекса детергентных факторов, способствующих развитию эрозий слизистой оболочки, при биоадгезии хондоитина сульфата и гиалуроновой кислоты к эпителию пищевода [17]. Помимо этого, обволакивая и защищая поврежденную слизистую, Альфазокс создает благоприятные условия для интенсификации репаративных процессов. Вместе с тем достоверных данных о преимуществах добавления к ИПП Альфазокса в сравнении с монотерапией ИПП для полного купирования изжоги к 28 суткам лечения эрозивной формы ГЭРБ не показано. Стоит отметить, что данные о высокой эффективности применения комбинации ИПП и Альфазокса при купировании изжоги неоднократно показаны в исследованиях на популяциях пациентов с НЭРБ [28]. Данный факт, вероятно, свидетельствует о том, что в основе генеза изжоги при НЭРБ и эрозивной форме ГЭРБ могут лежать различные механизмы [29, 30].

В метаанализе имеется несколько недостатков. В частности, ограниченное количество исследований, которое проанализировано. Помимо этого все включенные исследования выполнены только в популяции одной страны — России. Несмотря на это, настоящая работа является первой попыткой систематизировать данные об эффективности применения эзофагопротектора, состоящего из фиксированного комплекса гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата, растворенных в биоадгезивном носителе, у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ в рамках комплексной терапии.