Источник: "Русский медицинский журнал"
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором протонной помпы (ИПП) и эзофагопротектором для купирования симптомов рефлюкс-эзофагита, повышения качества жизни больных и достижения более быстрой и полной ремиссии заболевания.
Материал и методы: в рандомизированное исследование вошло 60 пациентов, из них 33 мужчины (средний возраст 40,96±13,44 года) и 27 женщин (средний возраст 48,29±12,69 года) с длительностью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) 21,85±15,48 мес. и стадией рефлюкс-эзофагита С/D. В зависимости от вида лечения пациенты были разделены на 2 группы по 30 человек. Пациенты основной группы получали комплексную терапию: ИПП пантопразол 40 мг 1 р/сут и эзофагопротектор на основе гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407. В группе сравнения назначали только пантопразол в той же дозировке. Продолжительность курса лечения в обеих группах составила 4 нед. До и после лечения оценивали наличие и выраженность жалоб по шкале Лайкерта, качество жизни по опроснику SF-36 и данные эндоскопического исследования.
Результаты исследования: после окончания курса терапии установлено статистически значимое снижение выраженности изжоги, регургитации, боли за грудиной, отрыжки воздухом, одинофагии и дисфагии как в основной группе (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона), так и в группе сравнения (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона). Применение комбинированной терапии позволило добиться более существенного улучшения качества жизни пациентов по всем показателям в сравнении с монотерапией ИПП. Кроме того, у 3 (10%) пациентов основной группы была достигнута эндоскопическая ремиссия, тогда как в группе сравнения таких пациентов не было. Применение эзофагопротектора в дополнение к ИПП позволило достигать первичной и вторичных конечных точек существенно чаще, чем при использовании монотерапии.
Заключение: полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности терапии ИПП в комбинации с эзофагопротектором для купирования симптомов заболевания и повышения качества жизни больных, более быстрой и полной ремиссии рефлюкс-эзофагита путем дополнительного восстановления резистентности слизистой оболочки пищевода. Эзофагопротектор как компонент комплексной терапии совместно с ИПП позволяет достичь клинической и эндоскопической ремиссии заболевания у пациентов с эрозивным эзофагитом в более сжатые сроки.
В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) определяется как хроническое рецидивирующее заболевание, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризуется регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни, и повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в неороговевающем многослойном плоском эпителии дистрофических изменений, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а в ряде случаев цилиндроклеточной метаплазии [1]. ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, которое возникает и прогрессирует при первичном нарушении моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта. Основополагающими компонентами в патогенезе ГЭРБ признана частота возникновения, а также продолжительность рефлюкса содержимого желудка, в результате чего рефлюктат, включающий в себя соляную кислоту, пепсин, а в случае сопутствующего дуоденогастрального рефлюкса также желчные кислоты и лизолецитин, забрасывается в вышележащие отделы пищеварительного тракта и оказывает негативное действие на слизистую оболочку пищевода с повреждением межклеточных контактов, воспалительным ответом и нарушением процессов клеточного обновления [2–4]. Следовательно, формирование и тяжесть заболевания будут определяться длительностью и выраженностью моторных нарушений зоны пищеводно-желудочного перехода, агрессивностью рефлюктата и устойчивостью (резистентностью) слизистой оболочки пищевода к его содержимому [2–5].
В соответствии с международными согласительными документами и клиническими рекомендациями, утвержденными Минздравом России, в качестве целей терапии пациентов с ГЭРБ рассматриваются не только купирование симптомов и эпителизация эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода, но и повышение качества жизни больных и профилактика осложнений, в том числе пищевода Барретта и аденокарциномы [1, 6, 7].
Сегодня препаратами первой линии в терапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), существенно снижающие агрессивность и объем желудочного содержимого [8, 9]. Препараты данной группы блокируют Н+/К±АТФазу, участвующую в заключительном этапе секреции желудочной кислоты париетальными клетками, что повышает внутрижелудочный уровень pH за счет снижения секреции соляной кислоты, однако прямо не влияет на частоту спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера [10]. Таким образом, прием ИПП не позволяет компенсировать основную причину рефлюкса — моторные нарушения пищеводно-желудочного перехода, которые являются важнейшим патофизиологическим механизмом ГЭРБ [1, 11, 12]. С другой стороны, соляная кислота сама по себе обладает не самым высоким повреждающим потенциалом. Установлено, что наиболее выраженное повреждающее действие на эпителий оказывает желудочный сок с неконъюгированными желчными кислотами при рН 1–3, в связи с этим присутствие в рефлюктате желчи значимо повышает риск развития пищевода Барретта, дисплазии и неоплазии эпителия пищевода [2, 3]. Экспериментальные модели демонстрируют, что именно синергизм соляной кислоты, пепсина и желчных кислот обладает наибольшим повреждающим потенциалом относительно слизистой оболочки пищевода [13]. В реальной клинической практике, по данным многочисленных систематических обзоров и метаанализов, эффективность монотерапии ИПП не превышает 80%, и для достижения всех целей терапии определенной группе пациентов с ГЭРБ требуется комбинация ИПП с препаратами, обеспечивающими нормализацию моторики и восстановление резистентности слизистой оболочки пищевода [6, 14–16].
К принципиально новому классу препаратов, доступному клиницистам в лечении рефлюкс-эзофагита, относится эзофагопротектор (Альфазокс), состоящий из смеси (в соотношении 1:2,5) низкомолекулярной (80–100 кДа) гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного (10–20 кДа) хондроитина сульфата, которые растворены в биоадгезивном носителе (полоксамер 407) и вместе образуют макромолекулярный комплекс, способствующий восстановлению слизистой оболочки пищевода и выступающий в роли механического барьера, равномерно обволакивая стенку пищевода и препятствуя контакту с повреждающими молекулами рефлюктата [11, 17, 18]. Выделение среди когорты лиц, страдающих ГЭРБ, пациентов с низким потенциалом резистентности слизистой оболочки пищевода, комплексная оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором с частотой достижения клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии рефлюксэзофагита крайне актуальны для повышения эффективности курации больных.
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором для купирования симптомов рефлюкс-эзофагита, повышения качества жизни больных и достижения более быстрой и полной ремиссии заболевания.
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. В соответствии с критериями включения была сформирована когорта лиц, страдающих эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С/D по Лос-Анджелесской классификации [19]. Критерии включения в исследование:
- возраст от 18 до 75 лет;
- диагноз «эрозивный рефлюкс-эзофагит стадии С или D» в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией (по результатам эндоскопического исследования, сделанного на визите скрининга либо не позднее чем за 14 дней до визита включения в исследование);
- наличие хотя бы одного из представленных симптомов ГЭРБ (рефлюкс-эзофагита) (изжога, регургитация, загрудинная боль, отрыжка) в течение не менее 3 мес. и возникающего не менее 3 раз в неделю за прошедший месяц до начала скринингового визита;
- при наличии внепищеводных проявлений ГЭРБ исключены другие причины, которые могут быть связаны с коморбидной патологией;
- подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование:
- пищевод Барретта;
- язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
- оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе;
- реакции гиперчувствительности или непереносимости гиалуроновой кислоты, или хондроитина сульфата, или полоксамера 407 в анамнезе;
- наличие противопоказаний к эндоскопическому исследованию;
- беременность, период грудного вскармливания или неиспользование методов контрацепции у женщин фертильного возраста;
- прием лекарственных препаратов группы альгинатов или H2-гистаминоблокаторов в течение предыдущих 10 дней до визита включения или прием антацидов в течение предыдущих 3 дней до визита включения;
- прием цитостатиков, глюкокортикостероидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
- рефрактерность к терапии препаратами группы ИПП в анамнезе.
По результатам скрининга и оценки соответствия критериям включения 64 пациентов из выборки было исключено 4 пациента (пищевод Барретта, COVID-19). Таким образом, исследовательскую когорту составили 60 пациентов (средний возраст 43,23±13,06 года) с длительностью течения ГЭРБ 21,85±15,48 мес., из них 33 мужчины (средний возраст 40,96±13,44 года) и 27 женщин (средний возраст 48,29±12,69 года). Длительность заболевания составила 21,16±13,56 мес. и 21,94±15,26 мес. у мужчин и женщин соответственно. При эндоскопическом исследовании рефлюкс-эзофагит стадии С установлен у 43 пациентов, стадии D — у 17 пациентов.
Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором участники исследования были рандомизированы методом конвертов на две группы по 30 человек. Основную группу (средний возраст 43,66±10,24 года, длительность заболевания 21,80±17,46 мес.) составили 22 пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 8 пациентов — стадии D. Группа сравнения (средний возраст 42,98±14,66 года, длительность заболевания 21,80±17,18 мес.) включала 21 пациента с рефлюкс-эзофагитом стадии С и 9 пациентов — стадии D.
Пациенты основной группы в дополнение к ИПП (пантопразол в таблетках 40 мг 1 р/сут) получали эзофагопротектор Альфазокс (гиалуроновая кислота с хондроитина сульфатом и полоксамером 407, ООО «Альфасигма Рус») по схеме: 10 мл 4 р/сут — 3 раза через час после еды и 1 раз перед сном в течение 4 нед. В группе сравнения пациенты получали стандартную терапию пантопразолом в таблетках 40 мг 1 р/сут в течение 4 нед.
В качестве первичных контрольных точек установлены доли (%) пациентов в группах сравнения, у которых отмечалось заживление эрозий после 4 нед. лечения по результатам эндоскопического исследования. Вторичными конечными точками исследования были:
- доли (%) пациентов в каждой группе, у которых отмечалось улучшение эндоскопической картины по результатам лечения как минимум на 1 уровень по Лос-Анджелесской классификации;
- средняя разность частоты выявления и оценки (в баллах) тяжести симптомов ГЭРБ по опроснику Лайкерта до и после лечения в группах исследования.
После проведения опроса и физикального обследования пациентам было предложено оценить частоту и тяжесть каждого из симптомов ГЭРБ (изжога, боль за грудиной, рефлюкс, отрыжка воздухом, дисфагия, одинофагия) по опроснику Лайкерта с оценкой интенсивности симптомов от 1 балла до 5: 1 — симптом отсутствует; 2 — симптом можно не замечать, если не думать об этом; 3 — симптом не удается не замечать, но он не нарушает дневную активность и сон; 4 — симптом нарушает сон; 5 — симптом временно делает невозможной дневную активность и сон, выраженно их нарушает.
Пациентам также было предложено заполнить неспецифический опросник качества жизни SF-36. Опросник состоит из 36 вопросов, сгруппированных в 8 шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы составлены таким образом, что чем выше значение показателя (от 0 до 100), тем выше оценка по избранной шкале.
В течение 4 нед. назначенного лечения состояние участников исследования отслеживалось на предмет развития нежелательных побочных эффектов.
Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica 8 от Statsoft для Windows 10. Уровнем значимости установлена вероятность α менее 0,05. Для определения вида распределения применялись критерии Колмогорова — Смирнова, W-тест Шапиро — Уилка. Поскольку распределение в выборках не удовлетворяло требованиям параметрического анализа, для статистической обработки данных использовали непараметрические методы (критерий χ2 Пирсона, U-тест Манна — Уитни для независимых выборок и критерий Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test) для зависимых выборок). Средние выборочные значения количественных признаков представлены как среднее выборочное (М) и стандартное отклонение (SE) в виде M±SE.
На момент включения в исследование была установлена выраженность симптомов эрозивного эзофагита по шкале Лайкерта. У 56 (93,33%) пациентов отмечена изжога выраженностью 3,71±1,73 балла, в том числе у 12 (20%) больных изжога наблюдалась и в ночные часы. Боль за грудиной выраженностью 3,28±0,82 балла установлена в 40 (66,67%) наблюдениях. Регургитация (отрыжка кислым) выраженностью 3,65±0,66 балла беспокоила 49 (81,67%) пациентов. На отрыжку воздухом пожаловались 50 (83,33%) больных, выраженность симптома составила 2,84±0,71 балла. Жалобы на одинофагию выраженностью 3,09±0,97 балла предъявляли лишь 34 (56,67%) пациента. Дисфагия выраженностью 2,86±0,83 балла беспокоила 22 (36,67%) человек.
Статистически значимых различий в выраженности и встречаемости симптомов, характерных для ГЭРБ, при оценке по шкале Лайкерта в обеих группах до начала лечения не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Встречаемость и выраженность симптомов эрозивного эзофагита по шкале Лайкерта в группах исследования до начала лечения
| Симптом | Основная группа | Группа сравнения | ||
|---|---|---|---|---|
| Встречаемость | Выраженность по шкале Лайкерта, баллов |
Встречаемость | Выраженность по шкале Лайкерта, баллов |
|
| Изжога | 28 (93,33%)1 | 3,82±0,672 | 28 (93,33%)1 | 3,61±0,792 |
| Боль за грудиной | 20 (66,67%)1 | 3,20±1,362 | 20 (66,67%)1 | 3,35±0,672 |
| Регургитация (отрыжка кислым) | 23 (76,67%)1 | 3,74±0,692 | 26 (86,67%)1 | 3,58±0,642 |
| Отрыжка воздухом | 26 (86,67%)1 | 2,85±0,672 | 24 (80,00%)1 | 2,83±0,762 |
| Одинофагия | 18 (60,00%)1 | 3,06±0,942 | 16 (53,33%)1 | 3,12±1,022 |
| Дисфагия | 11 (36,67%)1 | 2,81±0,872 | 11 (36,67%)1 | 2,91±0,832 |
Примечание. 1 — критерий Пирсона, p>0,05; 2 — U-критерий Манна — Уитни, p>0,05.
Note. 1 — Pearson criterion, p>0.05; 2 — Mann-Whitney U-test, p>0.05.
После окончания курса терапии в обеих группах установлено статистически значимое снижение выраженности всех изученных симптомов как в основной группе (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона), так и в группе сравнения (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона). При этом выраженность боли за грудиной и отрыжки воздухом в основной группе была статистически значимо ниже, чем в группе сравнения. Выраженность изжоги и регургитации также была несколько ниже в основной группе, чем в группе, принимавшей только ИПП, однако различия не достигали уровня статистической значимости. В связи с малым количеством пациентов, имевших симптомы дисфагии (2 участника в основной группе и 4 участника в группе сравнения) и одинофагии (4 участника в основной группе и 10 участников в группе сравнения) после окончания курса лечения, статистическая оценка различий не проводилась (табл. 2).
Таблица 2. Выраженность симптомов эрозивного эзофагита по шкале Лайкерта в группах исследования после окончания терапии
| Симптом | Выраженность по шкале Лайкерта, баллов | р (U-тест Манна — Уитни) | |
|---|---|---|---|
| Основная группа | Группа сравнения | ||
| Изжога | 2,35±0,70 | 2,45±0,51 | 0,29 |
| Боль за грудиной | 2,08±0,29 | 2,44±0,51 | 0,04 |
| Регургитация (отрыжка кислым) | 2,27±0,46 | 2,33±0,49 | 0,69 |
| Отрыжка воздухом | 2,05±0,22 | 2,37±0,50 | 0,02 |
| Одинофагия | 2,00±0,00 | 2,00±0,00 | — |
| Дисфагия | 2,00±0,00 | 2,25±0,50 | — |
Встречаемость изжоги, боли за грудиной, одинофагии и дисфагии была статистически значимо ниже в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, чем в группе сравнения. По встречаемости регургитации и отрыжки воздухом группы существенно не различались (табл. 3).
Таблица 3. Встречаемость симптомов эрозивного эзофагита в группах исследования после окончания курса терапии
| Симптом | Основная группа | Группа сравнения | Статистический показатель |
|---|---|---|---|
| Изжога | 17 (56,67%) | 22 (73,33%) | χ2=8,52, p=0,01 |
| Боль за грудиной | 12 (40,00%) | 16 (53,33%) | χ2=7,50, p=0,02 |
| Регургитация (отрыжка кислым) | 15 (50,00%) | 15 (50,00%) | p>0,05 |
| Отрыжка воздухом | 20 (66,67%) | 19 (63,33%) | p>0,05 |
| Одинофагия | 4 (13,33%) | 10 (33,33%) | χ2=67,51, p<0,01 |
| Дисфагия | 2 (6,67%) | 4 (13,33%) | χ2=7,49, p=0,02 |
В основной группе по окончании 4-недельного курса лечения выявлен статистически значимый рост показателей качества жизни по всем шкалам опросника SF-36 (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона), за исключением показателя по шкале «Общее состояние здоровья», динамика которого оказалась статистически незначимой (p=0,12, критерий Вилкоксона; табл. 4).
Таблица 4. Показатели качества жизни больных эрозивным эзофагитом в группах исследования по опроснику SF-36 до и после лечения
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| До лечения | После лечения | Прирост, баллов | До лечения | После лечения | Прирост, баллов | |
| Физический компонент здоровья | 42,94±8,41 | 49,53±8,92 | 6,59 | 47,41±9,37 | 49,11±9,39 | 1,70 |
| Физическое функционирование (PF) | 64,07±27,56 | 81,73±18,66 | 17,66 | 82,67±23,43 | 88,75±18,19 | 6,08 |
| Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP) |
50,90±40,75 | 74,03±32,65 | 23,13 | 70,53±37,58 | 70,83±15,29 | 0,30 |
| Интенсивность боли (BP) | 62,33±27,31 | 80,57±18,67 | 18,24 | 59,5±23,31 | 76,71±23,21 | 17,21 |
| Общее состояние здоровья (GH) | 62,22±17,32 | 70,46±22,11 | 8,24 | 60,93±16,70 | 69,16±7,50 | 8,23 |
| Психологический компонент здоровья (MH) |
44,05±6,19 | 51,06±7,66 | 7,01 | 44,28±10,48 | 50,64±20,96 | 6,36 |
| Психическое здоровье (MH) | 65,66±14,12 | 76,56±2,18 | 10,90 | 65,19±23,10 | 75,19±16,65 | 10,00 |
| Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE) |
51,85±35,61 | 74,46±12,32 | 22,61 | 65,47±39,00 | 83,38±19,65 | 17,91 |
| Социальное функционирование (SF) | 63,85±19,87 | 81,73±20,56 | 17,88 | 71,87±18,82 | 79,17±18,32 | 7,30 |
| Жизненная активность (VT) | 58,38±16,91 | 69,92±22,78 | 10,54 | 58,57±19,22 | 69,17±4,51 | 10,60 |
В группе сравнения через 4 нед. после начала терапии ИПП при оценке по опроснику SF-36 выявлено существенное улучшение показателей по шкалам «Интенсивность боли» (p=0,02, критерий Вилкоксона) и «Психологический компонент здоровья» (p=0,02, критерий Вилкоксона). По остальным шкалам значимого улучшения не установлено (p>0,05; см. табл. 4).
При сравнении выраженности повышения качества жизни по опроснику SF-36 выявлена тенденция к более высокому росту показателей в основной группе, чем в группе сравнения, по всем шкалам (см. табл. 4).
По данным эндоскопического исследования было установлено, что через 4 нед. у больных основной группы отмечалась более выраженная редукция макроскопических изменений, оцениваемых эндоскопистом с применением метода «ослепления» (врач-эндоскопист не был информирован о схеме терапии пациентов). Так, в основной группе у 3 (10%) пациентов была достигнута эндоскопическая ремиссия, у 27 (90%) — констатировали уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита до стадии А/В, тогда как в группе сравнения случаев эндоскопической ремиссии не зафиксировано, а уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита описано лишь у 24 (80%). Таким образом, существенное улучшение эндоскопической картины значимо чаще выявлялось в основной группе, чем в группе сравнения (100% против 80%, p=0,01, критерий Пирсона).
В течение 4 нед. применения назначенной терапии серьезных нежелательных побочных эффектов у участников исследования не выявлено.
Полученные результаты демонстрируют более эффективное купирование симптомов ГЭРБ при применении комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором, оказывающим заживляющее действие при эрозивных повреждениях эпителия пищевода. Кроме того, применение комбинированной терапии определило тенденцию к более выраженному улучшению качества жизни пациентов в сравнении с монотерапией ИПП. Результаты нашего исследования подтверждаются данными нескольких многоцентровых зарубежных клинических исследований, в которых применение комбинации гиалуроновой кислоты с хондроитина сульфатом и ИПП также позволяло более эффективно купировать клинические проявления заболевания и повышать качество жизни пациентов в сравнении с монотерапией ИПП в течение 4–5 нед. [20, 21]. В нашем исследовании установлена более выраженная редукция макроскопических изменений у больных эрозивным эзофагитом, принимающих ИПП в комбинации с эзофагопротектором. Таким образом, применение эзофагопротектора в дополнение к ИПП позволило достигать первичной и вторичных конечных точек существенно чаще, что позволяет говорить о высокой эффективности применения препарата в комбинации с ИПП при эрозивном эзофагите.
Ограничения исследования. Установленные критерии включения и невключения не позволили оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором у бессимптомных больных, пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ, лиц с пищеводом Барретта, сопутствующей язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также принимающих цитостатики, глюкокортикостероиды или НПВП.
Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором на основе гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407 для купирования симптомов заболевания и повышения качества жизни больных, более быстрой и полной ремиссии рефлюкс-эзофагита путем дополнительного восстановления резистентности слизистой оболочки пищевода. Эзофагопротектор как компонент комплексной терапии совместно с ИПП способствует достижению клинической и эндоскопической ремиссии заболевания у пациентов с эрозивным эзофагитом в более сжатые сроки.
1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70—97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97.
2. Hopwood D., Bateson M.C., Milne G., Bouchier I.A. Effects of bile acids and hydrogen ion on the fine structure of oesophageal epithelium. Gut. 1981;22(4):306—311. DOI: 10.1136/gut.22.4.306.
3. Dixon M.F., Neville P.M., Mapstone N.P. et al. Bile ref lux gastritis and Barrett’s oesophagus: further evidence of a role for duodenogastroesophageal ref lux? Gut. 2001;49(3):359—363. DOI: 10.1136/gut.49.3.359.
4. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2758.
5. Матошина И.В., Федорин М.М., Ливзан М.А., Мозговой C.И. Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ: диалог клинициста и морфолога. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(4):34—39. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-4-34-39.
6. Hunt R., Armstrong D., Katelaris P. et al. Review Team. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Ref lux Disease. J Clin Gastroenterol. 2017;51(6):467—478. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000854.
7. Алексеенко С.А., Багдасарян А.А., Бакулин И.Г. и др. Краткие алгоритмы ведения пациентов на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи. М.: Видокс; 2019.
8. Akiyama J., Kuribayashi S., Baeg M.K. et al. Current and future perspectives in the management of gastroesophageal ref lux disease. Ann N Y Acad Sci. 2018;1434(1):70—83. DOI: 10.1111/nyas.13850.
9. Moayyedi P., Santana J., Khan M. et al. WITHDRAWN: Medical treatments in the short term management of ref lux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD003244. DOI: 10.1002/14651858.CD003244.pub3.
10. Wolfe M.M., Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal ref lux disease, and stressrelated erosive syndrome. Gastroenterology. 2000;118(2 Suppl 1):S9—31. DOI: 10.1016/s0016-5085(00)70004-7.
11. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию. Терапевтический архив. 2019;91(8):4—11. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000387.
12. Ливзан М.А. Кононов А.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004;(4):55—60.
13. Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal ref lux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22 Suppl 1:48–54. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2005.02609.x.
14. Zhang J.X., Ji M.Y., Song J. et al. Proton pump inhibitor for non-erosive ref lux disease: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(45):8408—8419. DOI: 10.3748/wjg.v19.i45.8408.
15. El-Serag H., Becher A., Jones R. Systematic review: persistent ref lux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(6):720—737. DOI: 10.1111/j.1365—2036.2010.04406.x.
16. Николаев Н.А., Мартынов А.И., Скирденко Ю.П. и др. Управление лечением на основе приверженности: алгоритмы рекомендаций для пациентов. Междисциплинарные рекомендации. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(4):461—468. DOI: 10.14300/mnnc.2020.15109.
17. Эмбутниекс Ю.В., Валитова Э.Р., Бордин Д.С. Новый подход к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: защита слизистой оболочки пищевода. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(18):16—22. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-18-16-22.
18. Savarino E., Zentilin P., Marabotto E. et al. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going? Ann Gastroenterol. 2017;30(6):585—591. DOI: 10.20524/aog.2017.0187.
19. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal ref lux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900—1920; quiz 1943. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.
20. Savarino V., Pace F., Scarpignato C. Esoxx Study Group. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive ref lux disease — efficacy of Esoxx, a hyaluronic acidchondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(5):631—642. DOI: 10.1111/apt.13914.
21. Palmieri B., Merighi A., Corbascio D. et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal ref lux. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(24):3272—3278.
